סל התרופות 2022 03.11.2021

הטיפול בסרטן שד מוקדם מסוג HER2

פרופ' רינת ירושלמי, מנהלת יחידת אונקולוגיית השד, מרכז דוידוף, המרכז הרפואי רבין

אחת מפריצות הדרך המרשימות ביותר בטיפול בסרטן שד מוקדם הוא הטיפול מונחה המטרה הפועל באתרים השונים  של מסלול ה-HER2. המחלה מסוג HER2 נחשבה למחלה בעלת פרוגנוזה גרועה. הטיפולים הביולוגיים הפכו את הקערה על פיה והיום נחשבת המחלה לבעלת פרוגנוזה טובה מאוד.

בין השנים 2005-2010 פורסמו חמישה מחקרי מפתח אקראיים פרוספקטיביים, שכללו יותר מ-10,000 חולות עם סרטן שד מוקדם חיובי ל-HER2. מהעבודות הללו עולה כי תוספת Trastuzumabי(T) לכימותרפיה בטיפול המשלים מפחיתה בכ-50% את הסיכון היחסי להישנות המחלה [5-1]. הטיפול הסטנדרטי שהתקבע החל משנת 2005 הוא טיפול כימי יחד עם T, כאשר ה-T ניתן למשך שנה שלמה. יש לציין כי עבודות רנדומליות רבות אתגרו את האקסיומה של טיפול ביולוגי לשנה, היו שתמכו בה והיו שסתרו.

בחודש ספטמבר 2021 הוצגה בכנס האיגוד האירופאי לאונקולוגיה, ה-ESMO, מטא-אנליזה שהתבססה על נתוני מטופלות פרטניות. נמצא כי טיפול ב-T במשך חצי שנה בלבד הביא לשיעורי חזרה של מחלה פולשנית הדומים לטיפול הסטנדרטי של שנה: 5-year invasive disease-free survival (IDFS) 88.6% and 89.3%; p=0.02 [6]. טיפול קצר יותר של תשעה שבועות ב-T לא היה מספק לפי המחקר. למרות שנראה כי קרוב לוודאי ישנה קבוצה של מטופלות שעבורן טיפול ביולוגי למשך חצי שנה מספיק, מאפייני קבוצה זו טרם הוגדרו והטיפול הסטנדרטי למשך שנה נשאר כשהיה.

ההתפתחות הבאה בתחום היתה הגילוי כי פרוטוקול טיפולי, המשלב שני טיפולים ביולוגים: +T ו-Pertuzumabי(P) במנגנון של dual blockade, יחד עם טיפול כימי, יעיל יותר מטיפול ביולוגי אחד. לאחרונה התפרסמו תוצאות מעקב בן שש שנים אחרי מטופלות מחקר Aphinity. במחקר השתתפו נשים עם סרטן מסוג HER2 שקיבלו טיפול כימי משלים סטנדרטי יחד עם T לעומת נשים שקיבלו טיפול סטנדרטי עם שני טיפולים ביולוגים T+י(dual blockade) P.

תוספת הטיפול ב-P הפחיתה את שיעורי חזרת המחלה הפולשנית ב-3% (IDFS של 91% לעומת 88%). יש לציין כי יתרון בעל מובהקות סטטיסטית נצפה רק בנשים עם סרטן שד שמערב קשריות לימפה. במצב זה היתרון האבסולוטי היה 5%. לפי שעה לא נמצא יתרון בהישרדות [7].

עוד נמצא כי הטיפול המשולב, כימי וביולוגי, הראה יעילות כה גדולה המאפשרת לבצע הקלות בפרוטוקול הכימי ולהציע טיפול ללא שימוש בתרופות ממשפחת האנטרציקלינים להם פוטנציאל רעילות לבבית בנוסף להגברת הסיכוי לממאירויות המטולוגיות בהמשך כגון MDSי(Acute myeloid leukemia/myelodysplasia) / AML.

באשר לגידולים בקוטר של עד 3 ס"מ, ללא מעורבות בלוטות לימפה, נבדקה הקלה נוספת: טיפול קצר המורכב מ-Paclitaxelי(Taxol) ו-T בלבד. ה-Taxol ניתן באופן שבועי למשך 12 שבועות יחד עם T שניתן למשך שנה. במעקב בן שבע שנים, התוצאות היו דומות לאלו שהושגו עם פרוטוקולים רעילים יותר. 7-year DFS היה 93.3%, כך שלמרות שמדובר במחקר פאזה שנייה בלבד. הפרוטוקול הפך לטיפול סטנדרטי בגידולים קטנים יחסית וללא מעורבות קשריות לימפה [8].

התוצאות הטובות שהושגו עם טיפול כימי מקוצר ו-T בגידולים קטנים ללא מעורבות בלוטות עודדו את החוקרים לבדוק יעילות תרופה מודרנית Trastuzumab emtansine (Kadcyla) (T-DM ), שהיא תצמיד של הנוגדן T יחד עם כימותרפיה בשם אמטנזין. התרופה בעלת פרופיל רעילות ידידותי בהרבה בהשוואה לטיפול בטקסאן. יחד עם זאת, למרות שתוצאות המחקר היו מעודדות, הטיפול אינו מאושר FDA והפרוטוקול כמעט ואינו בשימוש [9].

בשנים האחרונות אנחנו עדים לשינוי פרדיגמה בכל הקשור לטיפול בסרטן השד. אם בעבר, מרבית הנשים היו מתחילות את הדרך הטיפולית אצל הכירורג ומגיעות אל האונקולוג לאחר קבלת התשובה הפתולוגית, כיום במחלה בשלב II-III הנשים מתחילות את ה"מסע" אצל האונקולוג לצורך התאמת טיפול טרום ניתוחי המבוסס על כימותרפיה ושני טיפולים ביולוגיים T+P. לאסטרטגיה זו מספר יתרונות. היתרונות המסורתיים הם הקטנת הגידול, מה שיאפשר ניתוח נרחב פחות. לעתים הטיפול נחוץ להצלת השד ולהימנעות מדיסקציה אקסילרית. הטיפול הטרום ניתוחי מאפשר את הזמן הנחוץ לבירור גנטי. אמנם הסיכוי לנשאות גנטית של הגן BRCA בנשים עם גידולים מסוג HER2 חיובי הוא נמוך מאוד, אבל במידה שמאובחנת מוטציה שכזו, האישה יכולה לתכנן כריתת שדיים מניעתית. מעבר לסיבות המסורתיות המוזכרות, בשנים האחרונות הופיעה סיבה חדשה והיא האפשרות לטיפול מיטבי שעלולה להיות מוחמצת אם האישה תפנה לטיפול כירורגי תחילה. אנו יודעים שיש קורלציה בין מידת היעלמות המחלה לבין הסיכוי להבראה. השאיפה בטיפול הטרום ניתוחי היא להגיע להכחדה מוחלטת של המחלה, כלומר דו"ח פתולוגי המעיד על העדר תאים ממאירים, הן בשד והן בבית השחי. ככל ששארית המחלה גדולה יותר, הסיכוי לחזרת מחלה גדול יותר. הידיעה על מידת התגובה לפרוטוקול הטיפולי הסטנדרטי מאפשרת לנו להוסיף טיפול שיש ביכולתו להפחית באופן משמעותי את הסיכוי לחזרת המחלה.

במחקר Katherine נבדק באופן מבוקר ואקראי את היתרון של תוספת T-DM1 עבור המטופלות שמחלתן לא נעלמה לחלוטין. מתן התרופה לאחר הניתוח כטיפול משלים הפחית בכ-50% את סיכויי החזרה. מעקב ארוך יותר יגלה האם יש בכך גם השפעה על הישרדות המטופלות [10].

נתונים מעניינים קיבלנו לאחרונה עבור הטיפול עם Neratinibי(Nerlyx). מדובר במולקולה קטנה השייכת למשפחת מעכבי האנזים Tyrosine kinase. מחקר מבוקר ואקראי, ExteNET trial, שבחן את מתן הטיפול למשך שנה לאחר השלמת שנת טיפול ב-T מצא, במעקב של חמש שנים, הפחתה אבסולוטית של 5.1% בשיעור חזרת מחלה פולשנית עבור נשים עם סרטן שד מוקדם מסוג HER2 המבטא הורמונים לאסטרוגן (ER+) [11]. מעקב של 8 שנים הדגים יתרון של 2.1% בהישרדות הכוללת עבור קבוצת החולות שטופלו ב-Neratinib.

כפי שקורה פעמים רבות ברפואה, תוצאות המחקר התפרסמו אחרי שהטיפול הסטנדרטי התקבע עם עדכונים חדשים. בעיתוי המדובר מציינים שני עדכונים: האחד, הטיפול הטרום ניתוחי הפך לדומיננטי יותר בתכנית הטיפולית; והשני, טיפול עם P הפך להיות חלק מטיפול הסטנדרטי הטרום ניתוחי. מתוך כך הועלתה השאלה כיצד ניתן להשליך תוצאות אלו לפרקטיקה היומית.

צוות המחקר עדכן את דיווח התוצאות באופן המשקף את השינוי שתואר בפרדיגמה. כלומר, נתינה תשובה לשאלה מהו הרווח של תוספת שנת טיפול ב-Neratinib אצל אותן נשים עם סרטן שד HER2/+ER שקיבלו טיפול טרום ניתוחי ומחלתן לא נעלמה. התוצאות היו מרשימות ביותר: רווח אבסולוטי של 7.4% בהופעת מחלה פולשנית במעקב של 5 שנים ורווח אבסולוטי של 9.1% בהישרדות הכוללת במעקב של 8 שנים לטובת Neratinib, וזאת כאשר הטיפול החל לא יאוחר משנה אחרי תום טיפול ב-T סטנדרטי. יש לציין כי אף לא אחת מהמטופלות במחקר קיבלה T-DM1 עבור שארית המחלה.

כיוון שלא צפויים מחקרים דומים וכיוון שלא ניתן להתעלם מהרווח המשמעותי, הוכנס הטיפול לסל השירותים האונקולוגי בארץ, לפי שיקול דעתו של האונקולוג ולאור הערכה של מידת הסיכון לחזרת מחלה.

בסרטן שד מסוג HER2 יש שכיחות גבוהה יחסית לחזרת המחלה במוח. למרבה הצער, הטיפולים הסטנדרטיים אינם חוצים את מחסום הדם-מוח (blood-brain barrier) ואינם מגנים על המטופלת מפני הופעת גרורות שם.

Neratinib, בהיותו מולקולה קטנה, כן חודר את מחסום הדם-מח, ולכן יש לו פוטנציאל מגן מפני התפתחות גרורות מוחיות. במחקר ExteNET נמצא במעקב של 5 שנים כי הטיפול המונע ב-Neratinib הביא לירידה בסיכוי להופעת גרורות מוחיות (היארעות של 0.7% בקבוצת ה-Neratinib לעומת 2.1% בקבוצת הפלסבו [11].

לסיכום, ההתפתחויות הרבות בתחום הטיפול בסרטן שד מוקדם מסוג HER2 הביאו לכך שאנו יכולים להציע טיפול מרפא למרבית הנשים עם המחלה.

ספרות:

1. Piccart-Gebhart, MJ, Procter, M, Leyland-Jones, B & al, Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1659-72.

2. Romond EH, Perez EA, Bryant J & al, Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1673-84

3. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Sledge G, Geyer CE Jr, Martino S, Rastogi P, Gralow J, Swain SM, Winer EP, Colon-Otero G, Davidson NE, Mamounas E, Zujewski JA, Wolmark N.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831.

4. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE & al, Results of chemotherapy alone, with sequential or concurrent addition of 52 weeks of Trastuzumab in the NCCTG N9831 HER2- positive adjuvant breast cancer trial. Cancer Res 2009; 69:(abstr 80).

5. Joensuu H, KellokumpuLehtinen PL, Bono P & al, Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354:809-20.

6. Earl H.M. Individual patient data Meta-Analysis of 5 Non-Inferiority RCTs of Reduced duration single agent adjuvant Trastuzumab in the treatment of HER2 positivity early breast cancer. ESMO Congress 2021, Abstract LBA11

7. Piccart M, Procter M, Fumagalli D et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1448-1457

8. Jennifer R. Bellon, Hao Guo, William T. Barry Local-regional recurrence in women with small node-negative, HER2-positive breast cancer: results from a prospective multi-institutional study (the APT trial). Breast Cancer Res Treat . 2019 Jul;176(2):303-310

9. Tolaney SM, Tayob N, Dang C et al. Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer (ATEMPT): A Randomized Clinical Trial, J Clin Oncol 2021 Jul 20;39(21):2375-2385

10. Mamounas EP, Untch M, Mano MS et al. Adjuvant T-DM1 versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer: subgroup analyses from KATHERINE, Ann Oncol . 2021 Aug;32(8):1005-1014

11. Chan A, Moy B, Mansi J et al, Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial, Clin Breast Cancer . 2021 Feb;21(1):80-91.e7

נושאים קשורים:  סל התרופות 2022
מאמרים נוספים שיעניינו אותך