סל התרופות 2022 03.11.2021

טיפול פורץ דרך לסרטן כיס השתן מתקדם

ד"ר אביבית פאר, מנהלת מרפאת גידולי דרכי השתן, מנהלת יחידת המחקרים הקליניים באונקולוגיה ואחראית המחקרים הקליניים, המרכז הרפואי רמב"ם

מדי שנה מאובחנים בישראל יותר מ-1,500 איש עם סרטן כיס השתן, מרביתם גברים. זהו הסרטן הרביעי בשכיחותו בקרב גברים הנפוץ פי שלושה יותר בגברים לעומת נשים. מחלה זו מופיעה לרוב בעשור השישי או השביעי לחיים. עישון ממושך הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר למחלה.

התסמין העיקר הוא דימום בשתן והאבחנה כוללת מבט ישיר בשלפוחית השתן באמצעות ציסטוסקופיה. ב-85% מהמטופלים סרטן זה מתייצג לראשונה כמחלה מקומית, לרוב כגידול שטחי ובר ריפוי.

סרטן כיס השתן נוטה לחזור ועל כן המטופלים ממשיכים במעקב אורולוגי במידה שהטיפול הראשוני הצליח. כ-15% מכלל המטופלים יתקדמו למחלה גרורתית. כ-5% מהמטופלים, מתייצגים כבר באבחנה הראשונה עם מחלה גרורתית. מדי שנה כ-230 חולים מטופלים במחלה גרורתית, מחלה מתקדמת אלימה עם הישרדות חציונית של 14 חודשים בלבד.

טיפולים לסרטן כיס השתן

כאמור, מרבית המטופלים מתייצגים עם מחלה מקומית. הטיפול המקומי מתבצע על ידי האורולוג המטפל וכולל בעיקר כריתות של הגידולים ושטיפות מקומיות עם חיידקי שחפת מוחלשים אשר משפעלים מקומית את תאי מערכת החיסון כנגד הגידול. הטיפול במחלה מתקדמת כולל כריתה מלאה או חלקית של שלפוחית השתן יחד עם כימותרפיה מקדימה או משלימה או לחלופין טיפול משמר איבר באמצעות קרינה משולבת בכימותרפיה.

מבחינת הטיפול התרופתי במחלה גרורתית, עד שנת עד 2017 היה קיפאון באפשרויות הטיפול שהוגבלו לקו כימותרפי אחד על בסיס פלטינום עם גמזר (Gemcitabine - Gemzar) או במשלב מורכב יותר שמכונה MVAC. ב-2016 הצטרפה אימונותרפיה לארגז הכלים בטיפול בסרטן כיס השתן. בסוף 2016 ה-FDA אישר את השימוש בטסנטריק (Atezolizumab - Tecentriq) ולאחר מכן בשנת 2017 את הטיפול בקיטרודה (Pembrolizumab - Keytruda) לטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי. במהלך שנה זאת אושרו תרופות אימונותרפיות נוספות.

יעילות בטיפול קו שני באימונותרפיה הוכחה במחקר KEYNOTE 450. המחקר הדגים יתרון בהישרדות בטיפול בקיטרודה, שהאריכה את ההישרדות  החציונית לעשרה חודשים אל מול שבעה חודשים בטיפול קו שני כימותרפי.

השימוש בטסנטריק דעך, אך הטיפול בקיטרודה הפך לסטנדרט הטיפול לאחר שהוכח כמשפר משמעותית הישרדות במחקר KEYNOTE 450. קיטרודה ניתנת כיום כקו טיפול שני למרבית המטופלים. במקרים של מטופלים שלא מתאימים לטיפול בציספלטין ויש להם ביטוי מוגבר של PDL-1 על תאי הגידול, התרופה מאושרת לטיפול גם בקו טיפול ראשון (וכן עבור חולים שלא מתאימים כלל לכימותרפיה, ללא קשר לביטוי PDL-1).

למרות שיפור מהותי בתוצאות הטיפול בקו שני, נותרו אתגרים רבים ללא מענה בטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי. שיעור התמותה במטופלים אלה גבוה מאוד בשל התקדמות מהירה של המחלה במרבית החולים, ורק אחוז מצומצם מאוד של החולים שורד לטווח ארוך.

כימותרפיה על בסיס פלטינום ניתנת לרוב בארבעה עד שישה מחזורי טיפול. לאחר מכן יש הפסקה בטיפול ועם התקדמות המחלה עוברים המטופלים לקו טיפול שני באימונותרפיה. מסגרת טיפול זו מאתגרת כיוון שרוב המטופלים מפתחים עמידות לטיפול הכימותרפי ולעתים מחלתם מתקדמת במהירות ומצבם מחמיר. בספרות העולמית רק כ-25%-55% מהמטופלים מגיעים לקו טיפול שני ובישראל ההנחה היא שהמספרים גבוהים יותר.

מספר מחקרים בדקו טיפול קו ראשון בכימותרפיה על בסיס פלטינום יחד עם אימונותרפיה כפי שהוכח כבעל יתרון בממאירויות אחרות, אך הם כשלו בהדגמת שיפור בהישרדות בטיפול המשולב. מסיבה זו סטנדרט הטיפול נותר כימותרפיה בקו ראשון ובהמשך אימונותרפיה.

טיפול אחזקה בטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי

עם השלמת הטיפול הכימותרפי בקו ראשון, טיפול אחזקתי באימונותרפיה מסוג אבלומאב (Avelumab - Bavencio) מהווה היום גישה חדשה בטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי. מחקר JAVELIN Renal בחן את הטיפול האחזקתי עם אבלומאב בקרב מטופלים שסיימו כימותרפיה ומחלתם עדיין לא התקדמה. זאת, בהשוואה למעקב בלבד והתקדמות לטיפול קו השני באימונותרפיה רק עם התקדמות המחלה.

אבלומאב שיפר משמעותית את הישרדות המטופלים שהיו בקבוצת הטיפול האחזקתי, כאשר שיעור המטופלים ששרדו לאחר שנה היה 36% בקבוצת האבלומאב לעומת 15% בלבד בקבוצת הביקורת ו-30% לעומת 13% שרדו במשך שנה ללא התקדמות המחלה. התועלת בטיפול האחזקתי באבלומאב נמשכה מעל חצי שנה. בקבוצת הביקורת שנותרה במעקב לאחר הכימותרפיה ועברה לטיפול קו שני בהתקדמות, רק כמחצית מהמטופלים קיבלו בפועל טיפול בקו שני באימונותרפיה. מחקר זה הוביל לאישור טיפול אחזקתי באבלומאב על ידי ה-FDA.

טיפול מכוון מטרה בסרטן כיס שתן גרורתי

מבין החולים עם סרטן כיס שתן גרורתי, לכ-15%-20% יש מוטציות בקולטן FGFR, המוביל להפעלה ושגשוג של תאי הגידול הסרטניים. חולים אלה מתאימים לטיפול מכוון מטרה בארדפיטיניב (Erdafitinib - Balversa) כטיפול ביולוגי בקו מתקדם. בקבוצה זאת הטיפול בארדפטיניב מניב שיעורי תגובה בשיעור של 40% עם משך תגובה חיצוני של 5.6 חודשים. עם זאת, הארדפטיניב מיועד לקבוצת מטופלים מוגבלת. טיפול זה ניתן באופן פומי ויש לו פרופיל תופעות לוואי מאתגר הדורש מעקב קפדני.

תקווה לחולים – יעילות גבוהה לתרופה חדשנית

בקו מתקדם יותר מטופלים רבים אינם מחזיקים מעמד עד לקו טיפול שלישי בשל אגרסיביות המחלה. קו הטיפול השלישי שניתן לתת הוא טקסנים ושיעורי התגובה לטיפול זה עומדים על כ-10% בלבד, ללא יתרון בהישרדות של החולים.

תרופה חדשנית פורצת דרך בתחום סרטן כיס השתן ומחלות ממאירות אחרות היא PADCEVי(Enfortumab vedotin). PADCEV הינה כימותרפיה מצומדת (conjugated chemotherapy) המורכבת מנוגדנים כנגד נקטין 4 (nectin-4) אשר מצומדים לכימותרפיה ממשפחת הטקסנים, מונומתיל אאורוסטטין E (monomethyl aurostatin E), המעכבת את המיקרוטובולים וכך פוגעת בחלוקת התא הבלתי מבוקרת בתהליך הממאיר.

הנוגדן מתחבר לתאים המבטאים את הנקטין-4, חלבון טרנס-ממברנלי המבוטא ביתר על פני תאי סרטן אורותליאלי בעיקר, אך גם בממאירויות נוספות כדוגמת סרטן שד, צוואר הרחם, המעי הגס, הוושט, כיס המרה, הכבד, הריאות, השחלות, הלבלב ובלוטת התריס. עם ההתחברות אל נקטין-4, הנוגדן המצומד עובר אינטרנליזציה אל תוך התא וכך מגביר את ריכוז הכימותרפיה בתוך התא הסרטני.

מנגנון הפעולה של PADCEV:י1. היקשרות לאנטיגן נקטין-4 על פני שטח התא הסרטני; 2. הקומפלקס של הנוגדן והאנטיגן עובר אינטרנליזציה אל התא ומועבר לליזוזום; 3. פירוק הקומפלס גורם לשחרור הכימותרפיה, מונומתיל אאורוסטטין Eי(MMAE);י4. MMAE מפריע לתנועות המיקרוטובולים; 5. מחזור התא נעצר ומתרחש אפופטוזיס.

PADCEV ניתן בעירוי ורידי פעם בשבוע. תופעות הלוואי אינן חמורות בדרך כלל וכוללות פריחה, נימול באצבעות, נוירופתיה, עלייה בערכי סוכר ובחילות. תופעות אלו משתפרות לרוב עם הפסקות הטיפול.

במחקר שלב IIIיEV 301, אשר בחן את יעילות התרופה אל מול טיפול כימותרפי בקו שלישי, השתתפו 608 מטופלים עם סרטן אורותליאלי גרורתי שקיבלו שני קווי טיפול קודמים, כימותרפיה על בסיס פלטינום ואימונותרפיה. המטופלים קיבלו את PADVEC בעירוי ורידי שלוש פעמים בכל מחזור טיפול הנמשך 28 ימים (ימים 1, 8 ו-15) והמשיכו בקבלת מחזורי הטיפול עד להתקדמות המחלה או רעילות בלתי נסבלת, לעומת כימותרפיה לבחירת הרופא המטפל.

הטיפול ב-PACEV שיפר את ההישרדות החציונית והפחית את התמותה ב-30%. זמן ההישרדות החציוני הינו 12.8 חודשים לעומת 8.9 חודשים. חל שיפור גם בזמן להתקדמות המחלה וכן שיעור התגובה לטיפול היה גבוה, 40.6% בזרוע המחקר לעומת 17.9% בזרוע הכימותרפיה. התגובה לטיפול הינה מוקדמת ובמרבית החולים נצפתה כבר בהדמיה הראשונה.

תוצאות מחקר EV-301: שיעור ההישרדות של מטופלים עם סרטן אורותליאלי גרורתי לטיפול קו שלישי עם PADCEV לעומת כימותרפיה לפי בחירת הרופא. A - הישרדות חציונית בקבוצת המחקר לעומת הביקורת. B - הישרדות על פי תת קבוצות במחקר

מקור:

Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma.  Thomas Powles, et al. N Engl J Med 2021; 384:1125-1135.

מלבד יתרון היעילות של התרופה, PADCEV מיועדת לטווח מטופלים רחב. ה-FDA אישר את השימוש בתרופה גם בקו שני בחולים שאינם מתאימים לטיפול בציספלטין וקיבלו אימונותרפיה בלבד בקו ראשון, זאת על סמך נתונים חיוביים במחקר פאזה שניה EV-201. מחקר פאזה שנייה נוסף בחן משלב של PADCEV יחד עם קיטרודה ובו נראו תוצאות של תגובה של כ-70% בקבוצת חולים מצומצמת. משלב זה נבחן היום באופן רחב יותר במספר מחקרים קליניים, כולל בשלבים טרום ניתוחיים. נכון להיום, PADCEV הוא הטיפול היעיל היחידי עבור מטופלים עם מחלה מסכנת חיים שמיצו את אפשרויות הטיפול הקיימות.

הצלחה מוקדמת יותר בטיפול בסרטן כיס שתן מתקדם

למרות הנתונים המעודדים בטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי, הרוב המוחלט של המטופלים נכנע למחלה בשלב זה או אחר. מטרת הטיפול היום יותר מתמיד הינה לשפר את סיכויי ריפוי המחלה בשלבים מוקדים. טיפול משלים לאחר ניתוח הינה גישה טיפולית מבוססת במספר רב של ממאירויות כדוגמת סרטן שד, ריאה, קיבה ועוד. בממאירות כיס שתן הטיפול המוכח כשמשפר הישרדות הינו טיפול כימותרפי מקדים לכריתה רדיקלית של כיס השתן.

במחקר CheckMate 274 שפורסם לאחרונה נבחנה התועלת של תוספת טיפול משלים בניבולומאב (Nivolumab-Opdivo) למשך שנה לאחר הטיפול המקובל בסיום ניתוח כריתת כיס שתן (בנוכחות מחלה משמעותית בכיס T2 לאחר כימותרפיה ו-T3 ללא כימותרפיה מקדימה). במחקר זה מרבית החולים קיבלו טיפול מקדים בכימותרפיה אך חלקם לא התאים לטיפול מקדים. מחקר זה הדגים יתרון מהותי בסיכוי להישנות המחלה (Disease free survival) עם HR=0.7 לכלל אוכלוסיית המחקר, ו-HR=0.53 לקבוצה בה יש ביטוי חיובי של PDL-1 (מ-1% ומעלה). כמו כן נצפה יתרון מובהק בסיכוי להישנות גרורות (Distant metastatic free survival), HR=0.74 לכלל האוכלוסיה ו-HR=0.6 לקבוצה בה יש ביטוי חיובי של PDL-1 (מ-1% ומעלה). פרסום מחקר חשוב זה הוביל לאישור הטיפול על ידי ה-FDA והגשת הטיפול לסל התרופות 2022.

תוצאות מחקר CheckMate274:יA - שיעור הישנות המחלה של מטופלים עם סרטן אורותליאלי חודרני מקומי לטיפול משלים בניבולומאב לעומת מעקב בכלל האוכלוסיה ובאוכלוסיה עם ביטוי PDL-1 גבוה. B - הישרדות ללא הופעת גרורות בקבוצת המחקר לעומת הביקורת בכלל האוכלוסיה ובאוכלוסיה עם ביטוי PDL-1 גבוה

מקור:

Dean F. Bajorin, J. Alfred Witjes, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021; 384:2102-2114 June 2021.

הכתבה בחסות בלתי תלויה של חברת אסטלס

ספרות:

Bellmunt, deWit, Vaughn et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026. doi: 10.1056/NEJMoa1613683

Loriot, Necchi, Park et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine . 2019 Jul 25;381(4):338-348. doi: 10.1056/NEJMoa1817323.

Powles, S.H. Park, E. Voog, C. Caserta, B.P. Valderrama. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2020;383:1218-30. September 18, 2020.

Petrylak, Balar, O'Donell, et al. EV-201: Results of enfortumab vedotin monotherapy for locally advanced or metastatic urothelial cancer previously treated with platinum and immune checkpoint inhibitors. Journal of Clinical Oncology 37, no. 18_suppl (June 20, 2019) 4505-4505. Suppl.LBA4505.

EV-103: Initial results of enfortumab vedotin plus pembrolizumab for locally advanced or metastatic urothelial. C.J. Hoimes1, J.E. Rosenberg2, S. Srinivas3, D.P. Petrylak4, M. Milowsky5, J.R. Merchan6, M.A. Bilen7, S. Gupta8, A. Carret9, N. Yuan9, A. Melhem-bertrandt10, T. Flaig. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v356-v402. 10.1093/annonc/mdz249.

Dean F. Bajorin, J. Alfred Witjes, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021; 384:2102-2114 June 2021.

נושאים קשורים:  סל התרופות 2022
מאמרים נוספים שיעניינו אותך