מחקרים

החשיבות של סדר תרופתי מיטבי בטיפול בסרטן מעי גס גרורתי: ההסבר הביולוגי להארכת השרידות בקרב חולים שטופלו במעכבי EGFR כקו ראשון

סקירת ספרות עדכנית מספקת ראיות קליניות וביולוגיות מנומקות התומכות במעכבי EGFR כקו ראשון בסרטן מעי גס מפושט בעל פרופיל RAS-WT, וטיפול במעכבי VEGF כקו שני

החידושים בטיפול בסרטן מעי גס גרורתי מזמנים לבטים ואתגרים רבים. ד"ר זאב ויינברג יחד עם ד"ר אלכסנדרה דרקקי (Zev Wainberg & Alexandra Drakaki) מהמרכז האונקולוגי של אוניברסיטת קליפורניה ערכו סקירת ספרות מעמיקה כדי לסייע לאונקולוגים המטפלים בסרטן מעי גס מפושט לגבש תכנית טיפולית מיטבית במעכבי EGFR ומעכבי VEGF. עיקרי הסקירה מובאים להלן.

מספר מחקרים קליניים מצביעים על יתרון במונחי שרידות של מעכבי EGFR בשילוב עם כימותרפיה כטיפול קו ראשון בסרטן מעי גס מפושט, זאת בהשוואה לכימותרפיה לבדה או בשילוב עם מעכבי VEGF. בתוך כך מהנתונים הקליניים והטרום קליניים שהצטברו עד כה עולה כי קיים בסיס ביולוגי לטיפול במעכבי EGFR כקו ראשון ובהמשך מעכבי VEGF כקו שני בחולי סרטן מעי גס מפושט (mCRC) בעל פרופיל אונקוגנטי RAS-wild-type. אם לחדד, הטיפול במעכבי EGFR כקו ראשון עשוי לחולל שינויים ביולוגיים יחודיים המשרים רגישות ופגיעות של הגידולים לטיפולים העוקבים, מנגד טיפול במעכבי VEGF כקו ראשון עלול לעורר תהליכים ביולוגים שיובילו דווקא להפחתת הרגישות והפגיעות של השאתות לטיפולים העוקבים.

ההתלבטות בין מעכבי VEGF למעכבי EGFR כטיפולי קו ראשון אפשריים בחולי RAS-WT mCRC מציבה בפני האונקולוגים דילמה קלינית חשובה ומורכבת. נכון להיום הבחירה בין שתי התרופות לרב איננה מתבססת על שיקולים אימפיריים או אובייקטיביים.

מידע מחקרי נוסף נדרש בדחיפות בכדי לגבש סדר טיפולי מיטבי במעכבי EGFR ומעכבי VEGF בחולי סרטן מעי גס מפושט. כך גם חיוני לאפיין את הפעילות הביולוגית המדויקת של כל אחת מקבוצות התרופות ואת יחסי הגומלין ביניהן המשליכים על רגישותם ועמידותם של תאי הגידול לקוי הטיפול העוקבים.

במאמר הנוכחי החוקרים סוקרים את ממצאי המחקרים הקליניים שבחנו את היעילות והבטיחות של טיפול במעכבי EGFR כקו ראשון בחולי (RAS-WT mCRC). חלק מהעבודות הצביעו על שרידות ארוכה יותר בקרב חולים שטופלו מעכבי EGFR בשילוב עם כימותרפיה מקובלת כקו טיפולי ראשון לעומת טיפול כימותרפי לבדו או שילוב של מעכבי VEGF עם כימותרפיה. בהתבסס על נתונים קליניים וטרום קליניים קיימים, החוקרים מציעים מודלים פוטנציאליים והשערות הניתנות לבחינה מחקרית, מתארים את הבסיס הביולוגי של הממצאים הקליניים ומשרטטים את מבני המחקרים העתידים שיוכלו לצקת מידה של וודאות אל ההשערות הללו. מכלול התובנות המחקריות מצביע על קיום אפשרי של מנגנון ביולוגי המצדיק טיפול במעכבי EGFR כקו ראשון בחולי RAS-WT mCRC ולאחריו טיפול במעכבי VEGF כקו שני. סדר טיפולי נכון חיוני, קרוב לודאי, על מנת להשיג תגובה קלינית מיטבית מאחר ומעכבי EGFR הניתנים כקו ראשון לעומת מעכבי VEGF יכולים לשנות את הרגישות והפגיעות של תאי הגידול לקוי הטיפול העוקבים. כך, תוך תרגום ישיר של ממצאי מעבדה אל מיטת החולה (‘bench-to-bedside’), החוקרים מדגימים כיצד ניתן למנף תובנות ביולוגיות בסיסיות להשערות קליניות מחקריות העשויות להשפיע על תכנון עבודות מחקר ועל החלטות טיפוליות.

החלטות קליניות מושכלות באשר לטיפול קו ראשון אופטימילי, הכרוכות לעתים קרובות בהתלבטות בין מעכבי EGFR לבין בווסיזומאב (בשילוב עם כימותרפיה), דורשות הבנה טובה יותר של המנגנונים הביולוגיים האחראים להארכת השרידות של המטופלים במעכבי EGFR לעומת מעכבי VEGF כפי שעלו במחקרי FIRE3 ו PEAK. אחד הממצאים המרשימים בשני המחקרים הוא הפיצול המאוחר בעקומות בשרידות הכוללת.

בחינה מדוקדקת של נתוני המחקרים מרמזת כי את הפער הנצפה בשרידות הכוללת (לעומת שרידות ללא התקדמות המחלה) לא ניתן ליחס באופן בלעדי להבדלים בקו הטיפול השני בשני המחקרים. אחוז החולים שקיבלו מעכבי VEGF ומעכבי EGFR היה כמעט זהה בשתי זרועות המחקר, רק סדר הטיפול היה שונה בשתי העוקבות. הממצאים הללו עולים בקנה אחד עם הסברה שטיפול במעכבי EGFR כקו ראשון יכול לחולל שינויים ביולוגיים בתאי הגידול המשפיעים על רגישותו ופגיעותו לקוי הטיפול העוקבים, מה שצפוי להשפיע על השרידות הכוללת. הנימוקים המתוארים מדגישים לא רק את חשיבות הבחירה של תכשירי קו שני (ויתכן גם קו שלישי) אלא גם את החשיבות המשוערת של סדר טיפולי מיטבי להשגת תוצאות קליניות אופטימליות. מכלול הדברים המתוארים לעיל מהווה תמריץ עוצמתי להעמקת הידע באשר להשפעה של סדר הטיפול התרופתי על מאפיינים ביולוגיים של ממאירויות. בפרט יש לבחון את יכולתם של תכשירי קו ראשון לתרום לפגיעות או לחלופין לעורר עמידות של הגידול לקוי הטיפול העוקבים.

כך לדוגמא, ברמה המולקולרית של מסלולי העברת אותות בין תאיים, תאי גידול העמידים למעכבי EGFR עשויים לשמור על רגישות למעכבי VEGF, בעוד תאי גידול המפתחים עמידות למעכבי VEGF עלולים לרכוש עמידות גם למעכבי EGFR (באמצעות נוכחות של VEGF, למשל, במקרה הראשון לעומת מנגנון עמידות תלוי היפוקסיה במקרה השני). בדומה, הרס מהיר של השאת המושרה בצורה יעילה יותר על ידי מעכבי EGFR לעומת מעכבי VEGF, עשוי לתרום לתוצאות פרוגנוסטיות ארוכות טווח טובות יותר ולהסיט את מנגנוני הבקרה המולקולריים של הגידול לאיתות תלוי VEGF לטובת יצירה של כלי דם חדשים ושיקום הגידול, מנגנון המועד לניטרול על ידי טיפול עוקב במעכבי VEGF. מנגד טיפול ראשוני במעכבי VEGF יכול לתרום להתפשטות סיסטמית וחדירה מקומית מואצת.

לבסוף, לאור אי היציבות הגנטית / אפיגנטית המתפתחת בתאי הגידול במהלך ההתמרה הממארת והתקדמות המחלה יתכן ויהיה זה יעיל יותר לתקוף את תאי הגידול עצמם (למשל באמצעות מעכבי EGFR) מוקדם ככל האפשר, לעומת זאת הרקמה התומכת - הסטרומה של הגידול שהינה יציבה גנטית ואפיגנטית יכולה להוות מטרה לטיפול (למשל במעכבי VEGF) בשלב מאוחר יותר ללא פגיעה ביעילותו. לסיכום, מכלול הראיות הקליניות והקדם קליניות מצביע על הצדקה ביולוגית להצבתם של מעכבי EGFR בקו הטיפולי הראשון.  יתרה מכך, הנתונים מחזקים את ההשערה כי טיפול ראשוני במעכבי EGFR עשוי לחולל שינוי ביולוגי בתאי הגידול ההופכים אותם לרגישים ופגיעים יותר לקוי הטיפול העוקבים, מנגד התחלת הטיפול במעכבי VEGF עלולה לגרום להשפעה הפוכה ולהשרות עמידות בתאי הגידול לקוי הטיפול הבאים.

לסיכום, מכלול הראיות הקליניות והקדם קליניות מצביע על הצדקה ביולוגית להצבתם של מעכבי EGFR בקו הטיפולי הראשון. יתרה מכך הנתונים מחזקים את ההשערה כי טיפול ראשוני במעכבי EGFR עשוי לחולל שינוי ביולוגי בתאי הגידול ההופכים אותם לרגישים ופגיעים יותר לקוי הטיפול העוקבים, מנגד התחלת הטיפול במעכבי VEGF עלולה לגרום להשפעה הפוכה ולהשרות עמידות בתאי הגידול לקוי הטיפול הבאים.

הנתונים הקליניים והקדם קליניים שסוכמו בסקירה הנוכחית מספקים ראיות התומכות בשימוש במעכבי EGFR כקו טיפולי ראשון בחולי RAS-WT mCRC. לאור מנגנוני הפעולה היחודיים של התרופות (מעכבי שגשוג כלי דם לעומת פעילות ציטוסטטית /ציטוטוקסית) וכן ההבדל בסוגי התאים נגדם הן פועלות (תאי סטרומה של הגידול לעומת תאי הגידול עצמם) אין זה מפתיע כי טיפול במעכבי EGFR ומעכבי VEGF כקו ראשון משפיעים באופן שונה על מאפייניהם הביולוגיים של הגידולים ועל רגישותם ופגיעותם לקוי הטיפול העוקבים. מכאן הצורך לא רק בבחירה מדוקדקת בתכשירי קו שני ושלישי אלא גם בהקפדה על סדר טיפולי מיטבי.

המחקרים שנסקרו במאמר הנוכחי מספקים ראיות קליניות וביולוגיות מנומקות התומכות במעכבי EGFR כקו ראשון בטיפול בחולי RAS-WT mCRC וטיפול במעכבי VEGF כקו שני בחולים אלה. החוקרים צופים כי סדר טיפולי מיטבי, אשר יקבע לאשורו במחקרים אקראים בעתיד, יתרום לשיפור התוצאות הקליניות והפרוגנוסטיות של החולים.

מקור:

“The importance of optimal drug sequencing in metastatic colorectal cancer: biological
Rationales for the observed survival benefit conferred by first-line treatment with EGFR inhibitors”
Zev A Wainberg† & Alexandra Drakaki
UCLA’s Jonsson Comprehensive Cancer Center, Department of Hematology/Oncology, Los Angeles, CA, USA

נושאים קשורים:  מחקרים,  מעכבי EGFR,  מעכבי VEGF,  RAS-WT mCRC,  טיפול בסרטן מעי גס גרורתי,  mCRC,  נושא mCRC בחסות חברת Merck,  סרטן המעי הגס
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות