מוטציות בגנים RAS ו- BRAF זוהו כגורמים פרוגנוסטיים שליליים בסרטן גרורתי של המעי הגס (metastatic colorectal cancer - mCRC). יש צורך בהערכה נוספת של יעילות כימותרפיית FOLFIRIי(5-פלואורואורציל [5-fluorouracil], לוקובורין [Leucovorin] ואירינוטקאן [Irinotecan]) בשילוב עם בוואציזומאב (Bevacizumab – Avastin) עבור mCRC עם מוטציות בגן RAS, ובנוסף ולא ברור האם יש לטפל ב- mCRC עם מוטציות בגן BRAF בבוואציזומאב או בנוגדנים ל- EGFR (כגון סטוקסימאב [Cetuximab - Erbitux]).

מטופלים שטופלו במסגרת מחקר FIRE-3 נבדקו רטרוספקטיבית לאיתור מוטציות בגנים BRAF ו- RAS בדגימות גידולים שקובעו בפראפין ופורמלין (formalin fixated paraffin embedded - FFPE), בשיטת ריצוף על ידי סינתזה (pyrosequencing), עבור מוטציות באקסונים 2, 3 ו- 4 בגנים KRAS ו- NRAS ועבור מוטציות בגן BRAF. ניתוח הישרדות בוצע באמצעות הערכת קפלן-מאייר וההבדלים בוטאו במבחן דירוג-לוג (log-rank test). שיעור התגובה הכללית (overall response rate - ORR) הושוו בין הקבוצות על ידי מבחן פישר. נתונים מהערכה מרכזית ובלתי-תלויה של התגובה הרדיולוגית שימשו לחישוב הצטמקות מוקדמת של הגידול (early tumour shrinkage - ETS) ועומק התגובה (depth of response - DpR).

אותרו 188 מטופלים עם mCRC ומוטציות בגן RAS ו- 48 מטופלים עם mCRC ומוטציות בגן BRAF. בקרב מטופלים עם מוטציות בגן BRAF,יORR היה גבוה יותר באופן מספרי בזרוע סטוקסימאב בהשוואה לזרוע הבוואציזומאב (52% לעומת 40%), בעוד שהתקבלו תוצאות דומות מבחינת ההישרדות ללא התקדמות (יחס הסיכון [hazard ratio – HR]:י0.84, p=0.56) וההישרדות הכללית (HR: 0.79, p=0.45). מוטציה בגן RAS נקשרה למגמת ירידה ב- ORRי(37% לעומת 50.5%, p=0.11) ולהישרדות ללא התקדמות קצרה יותר (7.4 לעומת 9.7 חודשים; HR:י1.25, p=0.14) בקרב מטופלים שקיבלו FOLFIRI עם סטוקסימאב, בהשוואה למטופלים שקיבלו FOLFIRI עם בוואציזומאב, זאת בעוד שההישרדות הכללית היתה דומה (19.1 לעומת 20.1 חודשים; HR:י1.05, p=0.73) בשתי הקבוצות, בהתאמה.

ETS הביאה לזיהוי תתי-קבוצות אשר רגישות לטיפול על בסיס סטוקסימאב, הן בקרב מטופלים עם מוטציות בגן BRAFי(9/17) והן בקרב מטופלים עם מוטציות בגן RASי(18/48). כמו כן, ETS נקשרה להישרדות ממושכת יותר באופן מובהק. DpR היה דומה בשתי זרועות הטיפול, הן בקרב מטופלים עם מוטציות בגן BRAF והן בקרב מטופלים עם מוטציות בגן RAS.

מחקר זה הראה כי בקרב מטופלים עם mCRC ומוטציות בגנים BRAF או RAS, טיפול על בסיס סטוקסימאב (ארביטוקס) או בוואציזומאב (אווסטין) הביא למשך הישרדות דומה. הצטמקות מוקדמת של הגידול מייצגת משתנה מוקדם הקשור ליתרונות השימוש בנוגדי EGFR, אך אין זה המקרה עבור חסימת VEGR.

מקור: 

Impact of BRAF and RAS mutations on first-line efficacy
of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus
bevacizumab: analysis of the FIRE-3
(AIO KRK-0306) study
S. Stintzing et al.

נושאים קשורים:  מחקרים,  סרטן גרורתי של המעי הגס,  mCRC,  נוגדנים ל- EGFR,  סטוקסימאב,  ארביטוקס,  בוואציזומאב,  אווסטין,  FOLFIRI,  5-פלואורואורציל,  לוקובורין,  אירינוטקאן,  BRAF,  RAS,  הישרדות ללא התקדמות,  הישרדות כללית,  שיעור התגובה הכללית,  הצטמקות מוקדמת של הגידול,  עומק התגובה,  נושא mCRC בחסות חברת Merck